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安诺开年力作:单细胞转录组测序登陆Nature子刊

2017-02-05

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X染色体失活(XCI)是指雌性哺乳类细胞中,两条X染色体的其中之一失去活性的现象,过程中X染色体会被包装成异染色质,进而因功能受抑制而沉默化。Xist RNA是能引发X染色体沉默的长片段ncRNA,尽管Xist对XCI是必要的,但其对胚胎植入前的印记XCI的精确作用尚存争议。近日,安诺优达法国居里所的研究人员对其进行完整探索发现:X染色体失活完全由Xist唯一决定,其剂量补偿失败对植入后胚胎有致命性影响。成果发表在国际顶级期刊Nature Structure & Molecular Biology



在哺乳动物中,雄性(XY)和雌性(XX)的性染色体结构的差异会导致剂量补偿策略的演变,其中包括在雌性中发生的X染色体转录沉默。Xist仅在父本的等位基因介导的父本X染色体(paternal X Xp)失活。在小鼠中,X染色体失活首次出现于胚胎植入前阶段,根据报道:Xp 基因的沉默与 Xist 缺失有关。但是前期的研究都是仅对于几个基因的分析。


法国居里研究所团队的Maud Borensztein等人利用单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术,在小鼠早期胚胎的不同阶段,对完全依赖于Xist介导的印记XCI进行了完整探索。


研究者用scRNA-seq绘制了Xp和Xm染色体的动态表达图谱。材料来自两个品系正反交的小鼠F1代胚胎——从2细胞到囊胚期,其中24,499个参考的小鼠基因,其中15,581个基因至少在一个发育阶段被检测到表达,包含580个X染色体基因,最终确认了125个高表达基因。 


研究者首先探索了早期胚胎的印记XCI的基因沉默程度和影响因素,结果显示XCI的基因沉默程度主要影响因素来自其父本和母本的杂交种类,其次是性别,而且性别的差异在32细胞和囊胚期最小,推测原因就来自于XCI引起的剂量补偿。


接下来,研究人员探索了XCI发生的时机,发现在8细胞时期X连锁基因表现为明显的母系偏移,直到囊胚期,这种现象越发明显,表明XCI在此时期进行的非常彻底。研究发现:“早期和中期比晚期沉默的基因更倾向于位置上靠近失活中心;这些发现表明在XCI印记期间,Xist RNA扮演重要的早期启动基因的角色。表明XCI的启动由Xist唯一决定。” 


为了探究XCI是否在Xist不表达的情况下还存在,研究者构建了父系Xist敲除(XistpatΔ)模型:“正如预期的,明显的剂量补偿缺失出现在突变体中,在XistpatΔ胚胎中,伴X染色体基因保持明显的双等位表达;直到囊胚期,XCI非常彻底地发生在野生型雌性中”。在XistpatΔ雌性囊胚中许多下调的基因与外胚组织的通路,胚胎生长和细胞活性是有联系的。


Maud表示:“XistpatΔ导致的XCI,使几个多潜能基因的过表达和Rhox5大量的过表达,最终阻碍了外胚的发展。”

安诺基因作为本次研究的核心技术——scRNA-seq提供者,其数据结果在文章中经过综合分析被证实是准确的。


综合来看,此研究证实启动印记的X染色体失活完全需要Xist的调控,其剂量补偿失败对植入后胚胎有致命性影响,揭示了早期胚胎发育中基因组和表观的变化是以X染色体的转录沉默为基础。


安诺单细胞测序技术从2014年开发推广以来,已携手中科院动物所、法国居里研究所、西南大学等国内外高等科研院所多次登陆Science、eLIFE、Immunity等顶级期刊,具体请参阅链接:安诺年度巨献:单细胞开拓进展这两年


安诺基因掌握了国内唯一的最领先最全面的单细胞测序技术,从基因组、转录组到表观组的三大组学包含四项高端技术(单细胞基因组、单细胞转录组、单细胞G&T-seq、单细胞甲基化),将竭诚协助您迈向生命科学精准研究的最前列。

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